減量の薬 リラグルチド
リラグルチドはGLP-1アナログ製剤で、日本では0.9mgまでの注射製剤が市販されています（製品名：ビクトーザ）。GLP-1アナログ製剤は食欲抑制効果があり、量を増やすと減量効果が高まります。欧米では、サキセンダ（Saxenda）という3mg製剤があり、平成26年12月に米国で、翌年2月にカナダで、3月に欧州連合（EU）で肥満補助療法として承認されています（日本では未発売）。
サキセンダの減量効果を示した論文が平成27年に発表されています（NEJM 2015）。この論文では3731人の肥満者（平均45歳、体重106kg、BMI38.3）を (1) サキセンダ群2487人、(2) 偽薬群1244人の2群に分け、56週ほど二重盲検法で観察しています。
結果ですが、サキセンダ群で8.4kg、偽薬群で2.8kgの体重減少があり、その差は-5.6kg (95%信頼区間は-6.0〜-5.1kg）でした。なおこの論文ではどちらの群も食事・運動療法を行っており、単に注射だけしているわけではありません。
サキセンダは高額ですが（米国でひと月分1000ドル）、よく売れているようです。製薬会社（ノボ社）によりますと、サキセンダの第一4半期の売り上げは約90億円でした。会社全体の売り上げの2%程度だそうですが、さらに売れ行きが伸びると予想されています。
平成29年5月23日
カロリーゼロ炭酸飲料と認知症
人工甘味料によるカロリーゼロ炭酸飲料は食欲亢進をもたらし、肥満・メタボリックシンドロームを引き起こす可能性があります。平成21年に大阪糖尿病患者教育担当者研修会（ODES）でこのことを講演しましたが、当時はペプシ、コカ・コーラに続いて三ツ矢サイダーがカロリーゼロ飲料に参入したばかりでした。いまやカロリーゼロは大変な人気商品になっています。
カロリーゼロ炭酸飲料と脳卒中、認知症の論文が出ましたので紹介します（Stroke2017）。認知症については初めての論文になります。対象は脳卒中研究は45歳超の2888人、認知症研究は60歳超の1484人です。飲料摂取量は質問票で判断しています（食事記録との比較でカロリーゼロソフトドリンクとペプシ/コカ・コーラの相関係数は0.81と高く、大きな問題はなさそうです）。10年ほど観察し、97人の脳卒中（82人が虚血性）、81人の認知症（アルツハイマー型が63人）ありました。
年齢、性別、教育（認知症研究）、カロリー摂取量、食事の質、身体活動量、喫煙で補正しますと、”カロリーゼロ飲料”の最近の摂取量が多い、あるいは総摂取量が多い人で虚血性脳卒中、総認知症、アルツハイマー型認知症が増えていました。まったく飲まない人を基準にすると、最もよく飲む人（１日１本以上）では、虚血性脳卒中リスクが2.96、アルツハイマー型認知症リスクが2.89に増えていました（総摂取量による分析）。砂糖含有飲料では関連がありませんでした。
”カロリーゼロ飲料”をたくさん飲む人でなぜ認知症が増えていたのか、その仕組みはよく分かりません。観察研究なので因果関係まで言えませんが、カロリーゼロ炭酸飲料は控えめにするのが良いでしょう。
平成29年5月13日
糖尿病患者の心血管死が減っている
動脈硬化は糖尿病があると進みやすくなります。虚血性心疾患（心筋梗塞など）は糖尿病があると3-4倍起こりやすく、脳卒中も1.6-1.7倍増加します（久山町研究から）。 そのため糖尿病患者さんには血糖だけでなく、高血圧や高脂血症もコントロールしてもらっています。
昨年「糖尿病の死因に関するアンケート調査」が発表されました（糖尿病2016）。それを読みますと、血管障害で亡くなる糖尿病患者さんの割合は減少傾向にあり、虚血性心疾患による死亡は日本人一般より少なくなっています（病気は起こりやすいが、亡くなる人が減っています）。
この研究では、(1) 1971〜1980、(2) 1981〜1990、(3) 1991〜2000、(4) 2001〜2010年 の10年刻みで死因を検討しています。
この研究では血管障害に「慢性腎不全、虚血性心疾患、脳血管障害」の３つをまとめています。慢性腎不全は最小血管障害が原因ですので、最初に大血管障害である虚血性心疾患と脳血管障害の成績を紹介します。
「日本人一般の死因」と「糖尿病患者の死因」の成績です。虚血性心疾患で亡くなる方の割合は、10年刻みのそれぞれの時期で、(1) 6.6と12.3、(2) 6.4と14.6、(3) 7.3と10.2、(4) 6.5と4.8％でした。脳血管障害では、(1) 24.1と16.4、(2) 16.2と13.5、(3) 13.6と9.8、(4) 10.3と6.6％でした。
虚血性心疾患で亡くなられる糖尿病の方の割合が特に2000年以降に大きく減っていることがわかります。集約的治療の効果、心筋梗塞治療の進歩のおかげと思います。脳血管障害は日本人一般と同様の減り方でした。
最後に、慢性腎不全で亡くなられる方の割合です、(1) 1.0と12.8、(2) 2.0と11.2、(3) 1.8と6.8、(4) 2.0と3.5％です。 (3) の時期から大きく減っています。糖尿病の透析の方は増えていますので、これも治療の進歩を伺わせます。
平成29年3月31日
ピオグリタゾン（アクトス）とNASH
チアゾリジン系の糖尿病の薬は評価が二転三転しています。ロシグリタゾン（日本で未発売）は心血管リスクが高いと強く非難されませしたが、濡れ衣でした。ピオグリタゾン（アクトス：武田薬品）も膀胱癌、心不全、骨折リスクが指摘されています。膀胱癌リスクは、「最近の前向き試験では増加なし」の成績ですが、まだ決着がついていません。
昨年のNEJMにピオグリタゾンが脳卒中を予防することが発表され、ピオグリタゾン評価の時間的経過は「奇妙な長旅」と評されました。
今回のお話はNASH治療薬としてのピオグリタゾンの位置づけです。2012年にチアゾリジン系薬剤のメタ分析論文が発表され、同薬剤の有用性が示されました。その後発表論文が増え、それらをメタ分析した新しい論文（JAMA Internal Med 2017）が出ましたので紹介します。
メタ分析は複数の研究結果をより高い立場からまとめて分析する方法で、質の高い分析法とされています。NASHとはアルコールを飲んでいないのに、アルコール多飲者と同様の脂肪肝〜肝硬変（肝線維化の進行）〜肝癌をきたしてくる病気です。NASHによる肝癌は増加傾向にあります。
論文では8編のランダム化試験をメタ分析し、合計516人のNASH患者を6-24ヶ月間観察、(1) 進行した肝線維化の改善（F3-F4からF0-F2）、(2) どのステージからでもいいですが、少なくとも１ポイントの改善、(3) NASHの消失を見ています。
ロシグリタゾンでは改善なし。 ピオグリタゾンで肝線維化の改善が認められ、オッズ比でみると、(1) は3.15、(2) は1.66、(3) は3.22 でした。糖尿病のない人でも同様（それぞれ、2.95、1.76、3.40）でした。
最終的な臨床像（腹水、肝性脳症、肝移植、肝に関連した死亡など）までみていませんが、「NASHの線維化」は有用な代理エンドポイントです。現時点では糖尿病がない人にピオグリタゾンをお勧めしませんが、糖尿病の人でピオグリタゾンが使える人にはNASH治療にピオグリタゾンが有用かもしれません。
平成29年3月10日