薬の新しい開発方法が開拓されています。病気の影響を受けている臓器の遺伝子を調べ、異常になった遺伝子の働きを元に戻す化合物を探します。有望な化合物が見つかれば培養細胞系で検討し、次に動物で確認し、最終的にヒトで検討します。昔には考えられない方法で、科学の発展を感じます。

この方法で、ブロッコリーに含まれるスルフォラファンが２型糖尿病の血糖を下げることが示されました（Sci Trans Med 2017）。少し込み入った内容ですが、方法が面白く、ここに紹介します。 

使われたスルフォラファンはブロッコリー5kg/日に相当する量で、非生理的な量です。現段階で糖尿病の方に勧められるものでないことを初めに断っておきます。

２型糖尿病の肝臓では、ブドウ糖の合成（糖新生）が増加しています。そこで２型糖尿病肝における遺伝子発現データを調べ（マウス334匹）、糖新生亢進に関わりそうな1720個の遺伝子を得ました。次にこの遺伝子を４つの基準でスコア化し、50個の遺伝子からなる一つのネットワーク（疾患特異的署名）を探し出しました。次に3852の化合物から、過剰発現された遺伝子を下方調整する化合物を数学的モデルで検索し、スルフォラファンを見つけてきました。スルフォラファンの作用部位は、転写調節因子NRF2（erythroid 2-related factor 2）です。肝臓でこの調節因子が活性化しますと、糖新生に関わる重要な酵素の発現が減少します。

次のステップはスルフォラファンが「実際に作用する」ことの確認です。まずマウスの肝細胞系培養細胞を用いてスルフォラファンで糖産生が減少することを確認しました。次にラットにスルフォラファンを投与して食事負荷をかけ、スルフォラファンが耐糖能異常を予防することを見出しました。また糖尿病マウスで、スルフォラファンがメトホルミンと同程度の耐糖能改善効果があることを示しました。

最後にヒトの成績です。対象は60人のコントロール良好糖尿病患者と37人のコントロール不良の患者さん（20人は非肥満、17人肥満）です。二重盲検法で12週観察しました。ヒトの研究ではブロッコリースプラウト抽出物（BSE）を使いました。ブロッコリースプラウトはスルフォラファンの前駆物質のグルコラファニンを含んでいます。スルフォラファン150μmol相当のBSEを1日1回服用してもらいました。

HbA1cはBSE服用群で下がり（P=0.004）、開始時のHbA1cが高いほど下がり方が大きくなりました（開始時のHbA1cが1mmol/mol 高いごとに Δ0.2mmol/mol の低下）。コントロール良好の患者さんでは改善効果を認めませんでしたが、コントロール不良群で空腹時血糖が改善（P=0.023）、特に肥満＋コントロール不良群で空腹時血糖、HbA1cが改善しました（Δ0.7mM、P=0.036 と Δ4mmol/mol、P=0.034）。単位がややこしいですが、空腹時血糖は13mg/dlの改善、HbA1cは0.4％弱の改善になります。副作用は服用開始数日間の胃腸系の不快感、鼓腸でした。

平成29年7月7日