究極？のインスリン基礎分泌補充： GLP-1製剤を配合したインスリン製剤
今回はGLP-1製剤を配合した持効型インスリン、ザルトフィ（ノボ社）の話題です。国内未発売ですが、この合剤を使うと２型糖尿病患者のインスリン注射回数を増やさずに済みそうです。
開発背景を簡単に説明します。インスリン分泌にはほぼ一定な「基礎分泌」と食事負荷で分泌される「追加分泌」があります。２型糖尿病でも糖尿病が進行して「基礎分泌」が不足しますと、その補充のため持効型インスリンを注射します。この段階では1日1回の注射です。糖尿病がさらに進行しますと、「追加分泌」の補充も必要になります。「追加分泌」の補充は（超）速効型インスリンを各食前に注射します。つまり良好なコントロールを保つにはインスリンの注射回数を増やしていく必要がありました。
今回開発されたザルトフィ（Xultophy）は、トレシーバ（100U/ml）と ビクトーザ（3.6mg/ml）の合剤です。 トレシーバが持効型インスリン、ビクトーザがGLP-1製剤になります。使用対象は、「トレシーバ１日50U」あるいは「ビクトーザ1.8mg」でコントロール不良の人になっています。日本で承認されているビクトーザの量は最大0.9mgですので、ちょっと多めですね。
まだ学会発表で予備的な段階ですが、今年（平成29年）の米国糖尿病学会でザルトフィと従来の頻回注射を比べた成績が発表されました。ザルトフィは１日１回の注射です。頻回注射群はグラルギン（持効型インスリン）を１日１回、それに加えて食直前に超速効型インスリンのノボラピッドインスリンを１日４回以下の注射です。対象は2型糖尿病252人、観察期間は26週です。適切な注射量（単位量）を決めていくために血糖を測定しますが、その測定回数はザルトフィ群で１日１回、頻回注射群で１日４回です。
達成したHbA1cは同程度（ザルトフィ群でと頻回注射群で、それぞれ1.48％減と1.46％減）でした。しかしザルトフィのほうが低血糖が少なく（それぞれ19.8％と52.6％）、体重増加も少ない結果でした（0.93kg減と2.64kg増）。これをみると、同程度のコントロールを得るのに注射回数が少なく、低血糖が少なく、体重増加が少なく、血糖測定回数も少ないザルトフィの方がいいですね。
サノフィ社も同様の製品を作っています。ソリクァ（Soliqua）はグラルギン100U/ml＋リキセナチド33μg/mlを含む製品です（グラルギンが持効型インスリン、リキセナチドがGLP-1製剤）。基礎インスリン30U（+/- リキセナチド）でコントロール不良の人が対象です。米国では両剤とも昨年11月承認されています。
平成29年6月29日
HDLコレステロールを上げるCETP阻害剤は動脈硬化を予防しない
コレステリルエステル転送蛋白（CETP）は、HDLからLDLやVLDLへコレステロールを転送する働きをもっています。この働きを抑えるCETP阻害薬はHDLコレステロール（HDLc）を増加させます。
これまで2種類のCETP阻害薬が検討され、良くない結果が得られています。トルセトラピブはHDLcを70％増加させ、LDLcを25％低下させましたが、死亡と心血管系リスクが増加しました（開発中止）。高血圧やアルドステロン増加という副作用が良くなかったと結論されています。ダルセトラピブはHDLcを30％増加させましたが、心血管系リスクは減少しませんでした。この薬も効果がなかったために開発が中止されました。
３番目のCETP阻害薬はエヴァセトラピブです。この薬の成績が最近発表されましたので紹介します（NEJM 2017）。対象は心血管系疾患のハイリスク集団、12,092人です。主要評価項目は、「心血管死亡と、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建術、不安定狭心症による入院」を併せた複合イベントです。エヴァセトラピブ130mgあるいは偽薬を飲んでもらいました。
エヴァセトラピブはLDLcを31.1％低下させ、HDLcを133.2％増加させました（偽薬ではそれぞれ6.0％増加、1.6％増加）。脂質に関してはとても優秀な成績です。しかし心血管系イベント抑制効果は認められませんでした。26ヶ月観察して複合イベントは、エヴァセトラピブ群で12.9％、偽薬群で12.8％起こり、リスク比は1.01（0.91-1.11）でした。このため、エヴァセトラピブ試験は途中で中止されました。
我が国でCETPが働かないCETP欠損症が発見されています。この人たちはHDLcが非常に高い（ホモ接合体で 150―250mg/dｌ）のですが、心筋梗塞が減っていません。「CETP阻害剤が心血管系イベントを抑制する」という発想は最初から無理があったかもしれませんが、実際のお薬でも予防しないことがはっきり示されました。
平成29年6月21日
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新しいCETP阻害剤が「心血管系イベントの複合ポイントの抑制に効果がある」と発表されました。メルク社のアナセプトラピブで、まだ会社発表の段階です。50歳以上の心血管系疾患ハイリスク集団30,000人が対象で、二重盲検法で4年間観察しています。詳しいことは今年8月のヨーロッパ心臓学会で発表されるそうです。これまでのCETP阻害剤とどこが違うのでしょうね。
平成29年6月29日
HDLコレステロール濃度って、どこまであてになる？
HDLコレステロール（HDLc）はリポ蛋白HDLにくっついて血液中を流れているコレステロールです。LDLコレステロールと流れる向きが逆で、末梢から肝臓に運ばれます。 HDLcはいわゆる「善玉コレステロール」と言われ、HDLc濃度の高い人は動脈硬化が少なく、低い人は動脈硬化が多くなるとされてきました。
最近、「HDLc濃度は高い方が良い」という単純な考えが揺らいでいます。それはHDLc濃度を増加させる薬が動脈硬化予防に失敗しているからです。たとえば持続型ナイアシン製剤です。中性脂肪を減らしHDLｃ濃度を増加させる薬ですが、この薬をシンバスタチン（LDLコレステロールを強力に下げる薬）を服用している人たちに飲んでもらいました。そうするとHDLｃ濃度は確かにあがるのですが、動脈硬化は予防できませんでした（NEJM 2011）。同じような報告がいくつかあります。内皮リパーゼ遺伝子Lipgを欠失させてHDLcを増加させたApoEノックアウトマウスも、同じように動脈硬化が予防されませんでした。
統計解析の問題も上げられています。一般の集団でHDLｃ濃度の影響をみようとすると交絡因子（見かけ上の関連をもたらす外部因子）の影響をどうしても避けることができません。たとえば要因ＡがHDLc濃度に影響し、かつ動脈硬化予防に働くと仮定します。そうするとHDLc濃度に動脈硬化を予防する効果がなくても、HDLc濃度と動脈硬化予防が関連していると統計処理されます（見かけ上の関連）。この要因Ａが交絡因子です。
交絡因子の影響を避ける方法のひとつに、メンデルランダム化法があります。この方法は、HDLc濃度に影響を与える遺伝子多形を求め、その多形群間で動脈硬化を比較します。年齢、性別だけでなく、住環境、栄養環境、喫煙、飲酒などの後天的因子までひっくるめてランダム化され、交絡因子を考えなくて済みます。そしてメンデルランダム化法を用いた研究では、HDLｃ濃度は動脈硬化予防に関与していませんでした（Lancet2012）。
そうすればHDLの何が良いのでしょうか。最近注目されているのはHDLのコレステロール引き抜き能です。末梢から肝臓へコレステロールを転送するときの最初の”かなめ”になる反応で、これが最も大切なようです。単なる濃度より、「しっかり働いている機能」が正解のようです。
平成29年6月16日
食事だけでは片手落ち
運動を大きく分けると、フィットネス（有酸素運動：心肺機能を高める）と筋トレ（レジスタンス運動：筋肉をつける）に分けられます。かつては「歩け歩け運動（有酸素運動）」で、歩いていればそれで良いと考えられていましたが、今は両方とも行うのが良いと考えられています。年配の人によくお話ししますが、筋トレをせずに歩くだけでは転倒骨折リスクが減りません。
今回は「減量時の運動」の話です。運動をせずに食事だけで減量しようとすると筋肉や骨密度が大きく減ります。このことはとくに筋肉や骨の弱い年配の人で問題になります。では減少を防ぐためには、どのような運動を付け加えるのが良いでしょうか。 最近発表された論文を紹介します（NEJM2017）。
この論文では160人の肥満高齢者が参加しています。体重管理プログラムをおこなってもらい、それに３種類の運動のいずれかを行ってもらいました。運動は「有酸素運動」、「レジスタンス運動」、「有酸素＋レジスタンス運動」です。体重管理をしない対照群をおいています。運動期間は26週、週３日の運動です。体重管理プログラムは必要カロリーから500-750kcal減らし、良質のタンパク質摂取（1g/kg/日）になるよう栄養士と相談し、1500mgカルシウム、ビタミンＤ1000IUのサプリをとってもらいました。
まず比べたのは身体活動機能（PPT）です。PPTは、標準の「15.2m歩く、上着を脱いで着る、硬貨を拾う、椅子から立ち上がる、本を持ち上げる、階段を１段上る」に加えて「階段を４段昇り降りする」、「360度向きを変える」ことをしてもらってスコア付けしています。プログラムを達成したのは141人、PPTスコアは運動群すべてが対照群より良い結果でした。最も良かったのが「有酸素＋レジスタンス運動」（21％増加）で、次に「有酸素運動」（14％増加）、「レジスタンス運動」（14％増加）でした。
そのほかにも幾つかの項目を比べています。最大酸素消費量は「有酸素＋レジスタンス運動」、「有酸素運動」 ＞ 「レジスタンス運動」でした。筋力増強は「有酸素＋レジスタンス運動」、「レジスタンス運動」 ＞ 「有酸素運動」でした。体重は全運動群で9％減、対照群では減りませんでした。
体重管理プログラムで残念なことは、運動しても除脂肪体重と骨密度の減少を止められなかったことです。ただ減少の程度は「有酸素＋レジスタンス運動」、「レジスタンス運動」で少なく、「有酸素運動」で大きめでした（骨密度はそれぞれ、1％減、0.5％減、3％減）。除脂肪体重が減っても筋力が増えているので、転倒リスクが減る可能性がありますが、実際に減るかどうかまでは分かりません。
まとめますと、減量時に運動しますと身体活動機能（PPT）が改善します。減量に伴い除脂肪体重と骨密度が減りますが、「有酸素＋レジスタンス運動」を行うとその悪さが少なくなります。もっと効果的な蛋白・ビタミンＤの摂りかたがあるかについては、研究の発展に期待します。
平成29年6月8日