フィブラート系薬剤は心血管イベントを減らさない !?
中性脂肪が高くなると心血管イベント（心筋梗塞など）が増えます。しかし中性脂肪を下げる薬が心血管イベントを減らすかどうかはよく分かっていません。
これまでナイアシン製剤、フェノフィブラートが中性脂肪を減らしながらも、心血管イベントを減らさなかったことが報告されています。ただ、サブ解析から糖尿病をもつ人では何がしかの効果があるのではないか、と推定されていました。
今回、糖尿病の人を対象にペマフィブラート（パルモディア）が心血管イベントを減らすかどうかを検討した成績が報告されましたので、紹介します（NEJM 2022）。
ペマフィブラートは日本で開発された薬です。フィブラート系薬剤はPPARαに作用しますが、ペマフィブラートはPPARαに対する選択性が高く、注目された薬です。
今回の研究の対象は、２型糖尿病があり、中性脂肪200-499mg/dl、HDLコレステロール40mg/dl以下の方です。ペマフィブラート投与前の空腹時中性脂肪は平均271mg/dl、HDLコレステロールは平均33mg/dlでした。66.9％に心血管疾患があります。全員で10,497人、観察期間は〜3.4年でした。
プラセーボ（偽薬）と比較して、ペマフィブラート投与群では投与開始して4ヶ月で中性脂肪が26.2％減少、VLDLコレステロールが25.8％減少、レムナントコレステロールが25.6％減少。アポリポ蛋白C-IIIが27.6％減少しました。動脈硬化に関与するアポリポ蛋白Ｂは＋4.8％と減少を認めませんでした。
主要評価項目は非致死性の「心筋梗塞＋脳梗塞＋冠動脈治療」、心血管死です。主要評価項目はペマフィブラート群で572人、偽薬群で560人起こり、ハザード比は1.03（0.91-1.15）、両群間で差を認めませんでした。
今回の対象集団では、コレステロールを下げるスタチンが95％の人に処方されています（強力スタチンは69％の人に処方）。スタチンが処方され、強力な脂質低下療法を受けている人では、ペマフィブラートで中性脂肪が下がっても、心血管イベントを抑える効果はないようです。
令和4年11月22日
若い頃のコレステロール (続)
若い時のコレステロールが動脈硬化に大きく関連するという研究は昨年も発表されています（J Am Coll Cardil 2020）。
4,958人（18-30歳）を1985-1986年に登録し、16年追跡した研究（CARDIA）です。
275人が心血管疾患を発症しています。LDLc暴露面積（LDLcｘ年）のハザードリスクは1.053（100mg/dlｘ年ごと）、LDLc勾配とは0.797（mg/dl/年ごと）でした。LDLc暴露量が平均より多く、年齢とともにLDLcが下がっている人が最も多く心血管疾患を発症していました。
若い時のLDLcの方が影響が強く、動脈硬化を予防するには若い時期からLDLcをコントロールする必要がありそうです。
日本人で考えてみますと、「今の高齢者」が若い頃は、コレステロール値が低めでした。「今の若い人」は同年齢の米国人よりコレステロール値が高くなっています。若い人の食育は大切に思います。
動脈硬化疾患はこれからどんどん増えていくかもしれません。
令和3年10月11日
若い頃のコレステロール
LDLコレステロール（LDLc）が高くなると、動脈硬化が促進します。中年以降になってLDLc値を気にされる方が多くなりますが、実は若い頃のLDLcも大切です。
米国４つのコホートを合わせて解析した論文が発表されましたので紹介します（JAMA Cardiol 2021）。
対象は18,288人、平均56.4歳（56.4％が女性）、平均追跡期間16年です。18-60歳の間に2年以上の間隔で少なくとも2回LDLcを測定し、40-60歳で1回以上のLDLcを測定した人たちです。
心血管疾患が1165例、脳梗塞が599例、心不全が1145例、起こっています。最も近い採血でのLDLcで補正した場合のハザードリスクを計算しますと、最も高値群と低値群の比較で、
累積暴露LDLcで1.57（P=0.01）、時間荷重平均LDLcで1.69（p<0.001）でした。LDLc勾配とは無関係でした。心不全や脳梗塞とは関連が認められませんでした。この成績は若い時のLDLcコントロールが将来の心血管疾患予防に大切なことを示しています。
高コレステロール血症の治療では10年間の虚血性心疾患リスク（吹田スコア）をみることが多いのですが、もっと長い時間の影響を考えるのが良いかもしれません。
令和3年10月11日
スタチンのノセボ効果
以前に、スタチン（コレステロール低下薬）のノセボ効果を紹介しました。ノセボ効果は「薬そのものが悪い」のでなく、「薬が悪いという思い込み」で副作用症状がでることを言います。
ノセボ効果を起こした人に薬を再投与した論文（NEJM 2020）が発表されましたので紹介します。
スタチンを開始して「２週間以内に副作用症状が出て服用を中止した」60人が対象です。なおCK上昇を伴う筋肉痛（横紋筋融解を疑う所見で重篤副作用）の人は対象から除かれています。
この人たちに偽薬を含めてもう一度スタチン（リピトール：アトルバスタチン）を服用してもらいました。具体的には、「実薬」「偽薬」「無薬：実薬も偽薬もなし」の3通りを順不同で、それぞれ１ヶ月続けてもらいました。
副作用症状のスコアは、偽薬時15.4（12.1-18.7）、実薬時16.3（13.0-19.6）、無薬時8.0（4.7-11.3）でした。無薬時と比べると、偽薬時も実薬時も同等に症状が発現し、偽薬と実薬の間には有意差がありませんでした。
この研究の終了後、30人がスタチン服用を再開しました。ノセボ効果に納得して薬を再開した人が半数いることになります。また4人が再開予定です。1人は追跡できませんでした。
残り25人はスタチンを再開しませんでした。その内訳は「副作用が気になる」18人、「コレステロールが改善してスタチンが不要になった」が4人、「スタチンがそれほど効かなかった」が1人、「新たに神経変性疾患を発症してスタチンどころでない」が1人、「高齢だから治療しない」が1人でした。
ノセボ効果は49.1％の人に見られるとされ、ありふれた効果です。「副作用かな」と感じたら主治医とよく相談することをお勧めします。
令和2年11月30日