糖尿病薬のメトホルミンはがんを抑える作用が期待され、治療試験が開始されています。今回は「メトホルミンが作用する場所」と「がん抑制遺伝子が働く場所」が共通している可能性について紹介します。

Li-Fraumeni症候群という病気があります。世界で400家系しかいないそうですから、非常にまれな病気です。親から子に伝わる遺伝子（TP53）に突然変異があり、がんが多発します。TP53というのは、ｐ53を作る遺伝子です。ｐ53は細胞周期や遺伝子（DNA）修復などを調節してがんを抑える働きがあります（がん抑制因子）。
　　
このLi-Fraumeni症候群で、骨格筋のミトコンドリア呼吸代謝（酸化的代謝）が強くなっていることが示されました（NEJM 2013）。呼吸代謝は、酸素を使って多量のエネルギーを生み出す代謝です。p53は代謝系にも働いています。

メトホルミンは、ミトコンドリア呼吸代謝を抑えることで効果を発揮します。「メトホルミンの作用」と「p53の働き」はつながっているように見えます。がん発生は遺伝子の変化だけが強調されてきましたが、代謝的な側面も重要です。今後その関連が明らかにされ、新しい治療に結びつくことを期待します。


平成25年5月9日

今回は糖尿病の新しい薬、SGLT2阻害剤（開発中）を紹介します。SGLT2阻害剤は尿糖を増やすことによって、血糖を下げる薬です。体重も下がります。

腎臓が糸球体で血液をろ過する時、血液中のブドウ糖（グルコース）はいったん尿（原尿）に出ます。このブドウ糖は尿細管で再吸収され、最終尿にはブドウ糖が出ない仕組みになっています。このブドウ糖再吸収に関わっているのが、Na-グルコース共輸送体2：SGLT2です。SGLT2阻害剤はこのSGLT2を抑える薬です。

SGLT2に生まれつき異常がある人がいますが、尿糖以外に大きな問題がありません。ですから、SGLT2を抑えても大きな副作用は出ないだろうと予想されています。

SGLT2阻害剤はもうすぐ使えそうです。ヨーロッパでは、昨年11月にダパグリフロジンが承認されました。米国では今年の4月にカナグリフロジンが承認されました（ダパグリフロジンは米国では不承認：発がん性の検討が不十分との理由）。我が国ではイプラグリフロジンが3月に申請されています。

開発には日本の会社が結構頑張っていて、カナグリフロジンは田辺三菱製薬、イプラグリフロジンはアステラス/寿製薬が創薬しています（ダパグリフロジンは、ブリストル・マイヤーズスクイブ/アストラゼネカ）。SGLT2阻害剤の主な副作用は尿糖増加による感染症（膣炎、膀胱炎）、尿量増加に伴う脱水症状です。


平成25年4月11日

追記：
SGLT2阻害薬は、田辺三菱製薬の人たち（荒川さん他）が基礎的研究を行いました（平成26年度日本薬学会創薬科学賞を受賞）。そこに大阪大学の金井先生がSGLT2遺伝子のクローニングを発表し、一気に製薬競争が始まりました。

どうして地中海食が糖尿病に良いのでしょうか。このことを検討した論文（Eur J Nutr 2004）では、地中海食はおおむね納得できる健康食としています。ただ精白した穀類の摂取が他のヨーロッパ諸国に比べて多いことを不思議に思っています。南イタリアで最も多く食べられているのは、グリセミックインデックス（GI）の高い白パンです。GIは、炭水化物が血糖を上昇させる強さの指標です。精白した穀類はGIが高いので、これをGIの低い炭水化物に変えるともっと良いのかもしれません。

最後にPREDIMED研究（NEJM2013）をご紹介します。前回にご紹介したPREDIMED-Reusは1施設だけでしたが、これはスペイン内多施設です。主要エンドポイントは心血管イベント（心筋梗塞、脳卒中、心血管死）です。リヨン研究と違って一次予防です。まだ起こしていない疾患の予防が一次予防、再発予防が二次予防です。

対象は55-80歳、7447人（女性57％）と多人数です。前回同様、低脂肪食、地中海食オリーブ油群、地中海食ナッツ群の３群の比較です。4.8年観察した時点で、心血管イベントは低脂肪食群に比べて地中海食オリーブ油群で0.70（0.54-0.92）、地中海食ナッツ群で0.72（0.54-0.96）に減少していました。

実際に摂っていたオリーブ油の量は50ｇ（=55ml）/日、１週間に１Lのオリーブ油は彼らにとっても無理だったようです。

この研究の残念なことは、低脂肪食が本当の低脂肪食でないことです。脂肪の摂取量が全エネルギーの39％（開始時）〜37％（終了時）と高いのです。また、低脂肪食では脂肪の多い魚を摂らないよう勧めています。魚油には動脈硬化を予防する効果がありますので、これも問題かもしれません。低脂肪食との比較は、実際は典型的西洋食との比較でしょうか？日本人にとっては日本食と地中海食の比較が欲しいところです。


平成25年3月27日

地中海食では、２型糖尿病が少なくなります。初めは限定した食物リストを用いた成績が報告され、次に全食物調査を行った前向きコホート研究が発表されています。後者はスペインで行われたもので、13,380人が参加して4.4年追跡しています（BMJ 2008： SUN Project）。

２型糖尿病累積発症リスク（多変量で補正）は、地中海食の低スコア（0-2）の人を「１」とすると地中海食の高スコア（7-9）の人は0.17（0.04-0.72）　でした。この地中海食スコアは前回お示しした地中海食の特徴９項目の合計点数です。地中海食的な食事を摂っている人は糖尿病の発症が1/6に減るという成績です。

最近、介入研究が発表されました（Diabetes Care 2011、PREDIMED-Reus研究）。大掛かりなPREDIMED研究の中で、ブドウ糖負荷試験を行っていた１施設の結果です。55-80歳の418人が参加しています。

低脂肪食群、地中海食オリーブ油群、地中海食ナッツ群の３つの比較です。地中海食オリーブ油群はオリーブ油（エクストラバージン）を１週間で１L、地中海食ナッツ群はナッツ類を１日30ｇ摂るように指導しています。

積極的なカロリー制限、減量指示はありません。地中海食群では、さらに地中海食スコアをあげるために、(1) オリーブ油の豊富な摂取、(2) 果物、野菜、豆類、魚の積極的摂取、(3) 肉類を減らす、(4) トマト、にんにく、タマネギ、スパイスとオリーブ油を混ぜたソースを使う、(5) バター、クリーム、ファーストフード、スィーツ、菓子パン、砂糖入り飲み物を避ける、(6) 飲酒者は適量の赤ワインにする　ことを指導しています。

結果ですが、糖尿病の発症は低脂肪食群に比べて (1) 地中海食オリーブ油群で51％、(2) 地中海食ナッツ群で52％、(3) 両地中海食合わせると52％の減少が認められました。なお5％以上の体重減少を認めた人は３群間で差はありませんでした。

この論文のオリーブ油の量は大変に多く、日本人はついていけないように思いますが、積極的に地中海食を摂ることは糖尿病の予防になるようです。


平成25年3月18日