普通の飲み方ができるGLP-1受容体作動薬の開発
GLP-1受容体作動薬（ビクトーザ、バイエッタ、リキスミア、オゼンピックなど）は心血管系疾患を減らし、腎障害進行を遅らせるなどの効果があり、評価が高い糖尿病薬です。減量効果が強い薬もあって抗肥満薬としても期待されています。
GLP-1受容体作動薬は基本的に注射薬です。消化管から吸収されるよう工夫した飲み薬（リベルサス：セマグルチド）がありますが、起床時に服用し、30分は身体を起こしたままでいて、他に飲食をしないなど、特別な飲み方が必要です。
こういったことから、普通の飲み方ができるGLP-1受容体作動薬が望まれています。
オルフォグリプロンはリリー社が開発中の部分的GLP-1受容体作動薬で、飲み薬です。アミノ酸が連なったペプチド構造をもたないため、特別な飲み方を必要としません。
オルフォグリプロンの第２相試験の結果が発表されました。肥満患者を対象にした論文（NEJM 2023）と糖尿病患者を対象にした論文（Lancet 2023）の２つがあります。
肥満患者の論文（NEJM）を紹介します。参加者は272人、平均体重は108.7kg、BMIは37.9、観察期間は36週です。26週と36週で体重の変化率を検討しました。オルフォグリプロンは12、24、36、45mgを１日１回投与しています。
体重変動ですが、26週時点でオルフォグリプロン群は -8.6〜-12.6％と大きく減量しました。偽薬は-2.0％でした。36週時点では、オルフォグリプロン群 -9.4〜-14.7％、偽薬 -2.3％でした。
少なくとも10％の体重減少があったのはオルフォグリプロン群で46〜75％、偽薬群で9％でした。抗肥満薬として期待されます。
糖尿病患者を対象にした治験（Lancet）では血糖コントロールも改善しています。26週経過した時点のHbA1cは、オルフォグリプロン群で 2.10％減少、偽薬群で0.43％減少でした。その差はΔ1.67％で、なかなか強力な血糖改善剤として期待されます。
ぜひ薬になってほしいですね。
令和5年7月19日
新しい肥満治療薬の開発：レタトルチドとスルボデュチド
今春にGLP-1/GIPの２重作動薬マンジャロが発売されました。マンジャロは血糖を下げる薬ですが、強い減量効果が期待されています。
マンジャロのような GLP-1作用を含む、強い減量効果を持つ新しい薬が開発中です。糖尿病患者を対象にした治験が行われていますが、肥満患者に対象を絞った治験も行われていて、肥満治療薬も狙っているようです。
その一つがレタトルチドです。レタトルチドは GLP1/GIP/グルカゴンの３重作動薬で、リリー社が開発しています。
もう一つがスルボデュチドです。GLP-1/グルカゴンの２重作動薬で、ベーリンガーインゲルハイム/ジーランド社が開発しています。
まずレタトルチドの成績（NEJM 2023）を紹介します。
第２相治験で338人（男性51.8％）が参加しました。BMI（体格指数）が30以上、あるいはBMI27-30で過体重に関連した健康障害を持つ成人が対象です。
レタトルチド 1、4、8、12mgあるいは偽薬を毎週注射して、48週経過観察しました。
48週後の体重減少は、レタトルチド 1、4、8、12mg群と偽薬群でそれぞれ、 -8.7、-17.1、-22.8、-24.8、-1.6％でした。
12mg群は平均体重108kgですので、ざっとみて27kgくらいの減量です。
48週後に15％以上の体重減少を来していた人はレタトルチド4、8、12mg群と偽薬群でそれぞれ、60、75、83、2％でした。
スルボデュチドの体重減少効果も強いようです。米国糖尿病学会で発表され（2023年6月）、会社のHPに内容が公開されています。
こちらも第２相治験で、対象は糖尿病のない肥満・過体重の人（387人、68％が女性）、平均49歳、平均体重106kg、平均BMI 37です。68% が女性でした。
スルボデュチド初期投与量は0.6、2.4、3.6、4.8mgです。
スルボデュチド4.8mgを毎週皮下投与し、その投与を継続した群は、46週間で体重の18.6％が減少しました。
20週かけてスルボデュチドの用量を調整し、その後4.8mgを維持投与した群では、46週経過した時点で、「体重の 5%以上、10%以上、15%以上減量した人はそれぞれ98%、82%、67%でした。
どちらの薬剤も消化管症状が主な副反応で、これは想定範囲内のものでした。
前途有望です。
令和5年7月10日
メトホルミンがコロナ後遺症を少なくする？
新型コロナ感染症が始まった頃に「メトホルミンを服用している人でコロナ重症者が少ない」という観察研究がありました。しかし２つの無作為試験で否定的な論文が発表され、米国国立衛生研究所のガイドラインでは研究的目的以外でメトホルミンを使わないことを推奨しています。
今回「コロナ発症後にメトホルミンを服用すると後遺症が少なくなる」という論文が出ましたので、紹介します（Lancet Infect Dis 2023）。
調査期間は2020年12月30日〜2022年1月28日です。当時はアルファ株、デルタ株でしょうか。発症7日以内、30-85歳、過体重・肥満があり、コロナPCR/抗原検査で陽性の方を対象にしています。
メトホルミンは、初日500mg、2-5日は朝500mg、夕500mg、6-14日は朝500mg、夕1000mgを服用しました。
本研究は初めに重症化予防研究（14日で判定、1304人が完了）をして、メトホルミンに重症化予防効果がないと結論しています（NEJM 2022）。その後に調査期間を延長して後遺症予防研究を始めました。180日時点で少なくとも１回の後遺症調査を完了したのが1126人（564人がメトホルミンを服用、562人が偽薬を服用）でした。女性が632人（44人が妊婦）、年齢中央値45歳、BMI中央値29.8、後遺症の判定は300日時点で行いました。
両群合わせて1126人中93人（8.3％）がコロナ後遺症を発症しました。後遺症発症率はメトホルミン服用群で6.3％、偽薬群で10.4％、ハザード比は0.59（0.39-0.89）でした。症状発現３日以内にメトホルミンを開始した人ではハザード比がさらに低く、0.37（0.15-0.95）でした。
本研究ではイベルメクチンやフルボキサミンの効果も検討していますが、後遺症予防には無効でした。
本研究は精度の高い無作為試験で「コロナ急性期に投与した薬に後遺症予防効果がある」ことを確かめた最初の論文になります。本当にメトホルミンに後遺症予防効果があればうれしいですね。今後の研究を待ちたいと思います。
令和5年7月1日
オゼンピック（セマグルチド）はNASH肝硬変を改善しない
オゼンピック（セマグルチド）はGLP1作動薬です。糖尿病の薬として開発されましたが、体重を減らす効果が強く、米国では抗肥満薬としても認められています。
NASH（非アルコール性脂肪肝炎）という病気があります。脂肪肝の一つですが、飲酒していないのにアルコール性肝炎に似た肝炎が起こってくる病気です。NASHは進行すると、肝硬変になり、さらには肝癌が起こりやすくなります。
オゼンピックは軽度のNASH（線維化ステージ1-3：肝硬変まで至ってない）を改善させます。今回、肝硬変まで進んだNASHでの成績が発表されましたので、紹介します（Lancet Gastroenterol Hepatol 2023）。
研究はヨーロッパ、米国の38施設で行われました。生検で診断を確定したNASH肝硬変（線維化ステージ4）があり、BMI 27以上の肥満の方が対象です。
全員で71人（49人が女性）、平均年齢59.5歳でした。BMIの平均は34.9kg/ｍ2でした。糖尿病の方は53人いました。
47人にオゼンピック、24人に偽薬を無作為に割り当てました。オゼンピックは週に2.4mg注射しています。これはちょっと多めの量で、日本で認められている最大量は週に1.0mgです。
主要評価項目は、NASHの悪化がなく１ステージ以上の肝線維化改善です。
脱落せずに48週の注射が完了した人は、オゼンピック群で41人、偽薬群で24人でした。
肝線維化が改善した人は、オゼンピック群で５人、偽薬群で7人、オッズ比は0.28（0.06-1.24）でした。オゼンピックは肝線維化を改善させないと考えられました。残念な結果です。
一方で、オゼンピックは肝酵素（ALT、AST）を低下させ、肝脂肪を低下させました。また、体重を減少させ、血清中性脂肪、VLDLコレステロールを低下させ、糖尿病の人ではHbA1cを改善させました。
まとめますと、オゼンピックはNASHの代謝状態を改善させますが、肝線維化の改善までの力はなさそうです。
令和5年4月12日